マウスとラットは遺伝的に近いげっ歯類ですが、同じ遺伝子をノックアウトしても異なる表現型を示すことは珍しくありません。これは、種特異的な発現制御、代償メカニズム、遺伝背景、発生過程の違いなどによるものです
例１：p53（TP53）ノックアウト
マウス： 高頻度で多様な腫瘍（特にリンパ腫）を発症。比較的早期に致死的
ラット： 主に骨肉腫やその他の固形腫瘍が多く、腫瘍の種類・発生頻度に違いがある
原因： 腫瘍抑制機構やDNA修復経路の種差
Yan HX, Wu HP, Ashton C, Tong C, Ying QL. Rats deficient for p53 are susceptible to spontaneous and carcinogen-induced tumorigenesis. Carcinogenesis. 2012 Oct;33(10):2001-5. doi: 10.1093/carcin/bgs238. Epub 2012 Jul 12. PMID: 22791818; PMCID: PMC3499043.
例２：IL2RG（インターロイキン２受容体ガンマ鎖）ノックアウト
マウス： IL2RGノックアウトマウスは、X連鎖重症複合免疫不全（X-SCID）を再現し、T細胞とNK細胞が欠損します
ラット： IL2RGノックアウトラットも重度の免疫不全を示し、T細胞、B細胞、NK細胞の全てが著しく減少します
マウスより重篤な免疫不全を示し、ヒト化モデルとしてより優れていると考えられます
原因：免疫系の構造や機能における種差、サイトカイン感受性の違い
Miyasaka Y, Wang J, Hattori K, Yamauchi Y, Hoshi M, Yoshimi K, Ishida S, Mashimo T. A high-quality severe combined immunodeficiency (SCID) rat bioresource. PLoS One. 2022 Aug 12;17(8):e0272950. doi: 10.1371/journal.pone.0272950. PMID: 35960733; PMCID: PMC9374221.
Kim JI, Lim HJ, Kwon E, Mashimo T, Kang BC. Immune deficiency phenotypes of Il2rg, Rag2 or Il2rg/Rag2 double knockout rats; establishment of human leukemia xenograft models. Lab Anim Res. 2024 Dec 27;40(1):43. doi: 10.1186/s42826-024-00231-5. PMID: 39731164; PMCID: PMC11673691.
例３ Cyp2e1（薬物代謝酵素）ノックアウト
マウス： Cyp2e1ノックアウトマウスは、高脂肪食による肥満やインスリン抵抗性から保護され、代謝異常が軽減されます
ラット： Cyp2e1ノックアウトラットも同様に高脂肪食による肥満や脂肪肝、インスリン抵抗性が抑制されますが、詳細な代謝経路や影響の程度に種差がある可能性があります
Zong H, Armoni M, Harel C, Karnieli E, Pessin JE. Cytochrome P-450 CYP2E1 knockout mice are protected against high-fat diet-induced obesity and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012 Mar 1;302(5):E532-9. doi: 10.1152/ajpendo.00258.2011. Epub 2011 Dec 20. PMID: 22185839; PMCID: PMC3311288.
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